Deux frères, Sam et Dean Winchester, sillonnent les États-Unis à bord d’une Chevrolet Impala noire de 1967 pour traquer et anéantir les forces du Mal.
Dean avait 5 ans lorsqu’il fut témoin du meurtre surnaturel de sa mère par un démon. Décidé à la venger, son père a alors entrainé ses deux enfants à chasser les forces surnaturelles (phénomènes paranormaux, superstitions, mythes et légendes urbaines mais aussi monstres surnaturels tels que fantômes, loup-garous, vampires et autres démons…).
Sam, quant à lui, n’avait que 6 mois à la mort de sa mère et n’a aucun souvenir d’elle. Aussi, après le lycée, il décide d’aller à l’université et de couper les ponts avec sa famille afin de vivre une vie « normale » avec ses amis et sa petite amie Jessica.
Un soir pourtant, Dean réapparaît pour lui demander de l’aide afin de retrouver leur père qui a disparu. Sam refuse dans un premier temps, mais lorsque Jessica est tuée ensuite dans les mêmes conditions que sa mère, Sam ne pense plus qu’à se venger et repart avec Dean comme au « bon vieux temps » exterminer du démon !
