Adrian Monk était une star montante du département de police de San Francisco, célèbre pour ses méthodes peu conventionnelles mais néanmoins efficaces, résolvant toujours les cas les plus difficiles.
Mais après le meurtre tragique (et toujours non-résolu) de sa femme Trudie en 1997, Monk commença à souffrir de troubles obsessionnels compulsifs et de peurs irrationnelles d’à peu près tout et n’importe quoi : microbes, saletés, altitude, animaux, et même du lait. Cet handicap lui a coûté son job et est devenu un challenge quotidien.
L’infirmière personnelle de Monk, Sharona Fleming, lui offre son assistance tous les jours, même pour les tâches les plus anodines (comme lui donner des lingettes après une simple poignée de mains par exemple). Mais bien plus encore, son amitié et ses encouragements empêchent Adrian de sombrer dans la folie.
Dans ses enquêtes, Sharona est un peu une sorte de Dr. Watson dévoué à son Sherlock Holmes…
Car désormais, Adrian travaille comme consultant privé et bien que n’étant plus membre des forces de police, son ancien patron, le Capitaine Leland Stottlemeyer, fait toujours appel à lui dans les cas où la police a échoué.
Stottlemeyer est lui-même un détective hors-pair mais il sait qu’il ne sera jamais aussi bon que le légendaire Monk… et ça le rend fou ! Son bras droit, le Lieutenant Randall Disher voue également une certaine admiration des méthodes peu conventionnelles de Monk.
Adrian Monk est un brillant détective mais arrivera-t-il à faire face à toutes les situations et résoudre ses propres problèmes ?