Dans le New-York des années 60, les créatifs de l’agence publicitaire « Sterling & Cooper » s’agitent au milieu des volutes de fumée, affichent des sourires de requins et travaillent pour les plus grandes marques.

Cynique et ambitieux, Don Draper, le directeur créatif, est certainement l’un des publicistes les plus brillants de sa génération, mais c’est aussi un homme au passé mystérieux. Inventif, sûr de lui, habile avec les mots et prompt à convaincre ses interlocuteurs, son charme opère en toutes circonstances. Il a toutefois de plus en plus de mal à gérer sa vie personnelle, entre ses différentes maîtresses et Betty, son épouse modèle, élégante et névrosée.

Don doit également se tenir sur ses gardes car de jeunes loups aux dents longues, comme Pete Campbell, sont prêts à tout pour précipiter sa chute.

L’agence « Sterling Cooper » est aussi le théâtre de bien des affrontements à différentes échelles. Nouvellement employée, Peggy Olson, la secrétaire de Draper, subit l’hostilité de la chef des secrétaires, Joan Holloway, et le harcèlement sexuel de ses supérieurs masculins. Joan est une ancienne maîtresse de Roger Sterling, leur patron tout puissant.

La société de consommation a pris un nouveau virage que les publicistes ne doivent pas rater mais sous le vernis doré de « l’American Way of Life » transparaissent les fêlures, les mensonges, les frustrations, les souffrances et les névroses…

Tabagisme, alcool, sexisme, adultère, homophobie, antisémitisme, racisme et absence totale de préoccupations envers l’environnement : Mad Men dépeint sans ménagement les composantes de la société et de la culture américaine des années 1960.